A propósito del siguiente artículo de la prestigiosa revista The Lancet:
- Nutt, D. (2025). Drug development in psychiatry: 50 years of failure and how to resuscitate it. The Lancet Psychiatry, 12(3):228–238.
Medio siglo de estancamiento
Durante las últimas cinco décadas, la medicina ha transformado su práctica: oncología, cardiología e inmunología incorporaron terapias dirigidas, inmunomoduladores y tratamientos personalizados basados en mecanismos moleculares precisos.
Sin embargo, en psiquiatría, los avances farmacológicos se han mantenido sorprendentemente lentos.
Los medicamentos que hoy usamos —antidepresivos, antipsicóticos, estabilizadores del ánimo o ansiolíticos— derivan, en gran medida, de moléculas descubiertas por azar en los años 50 y 60.
Fármacos como la clorpromazina, la imipramina, el litio o las benzodiacepinas marcaron una revolución inicial que, sin embargo, no ha tenido continuidad real en innovación terapéutica.
“Llevamos 50 años sin un avance farmacológico verdaderamente nuevo en psiquiatría.”
— David Nutt, The Lancet Psychiatry (2025)
Las causas son múltiples: escaso conocimiento de los mecanismos biológicos precisos de los trastornos mentales, modelos animales poco representativos, regulaciones excesivamente cautelosas y un desinterés económico creciente de la industria farmacéutica.
Los nuevos actores: señales de cambio
Pese a la inercia, los últimos años han traído algunas innovaciones relevantes que podrían marcar el inicio de una nueva etapa en el tratamiento farmacológico de los trastornos mentales.
Estas novedades se agrupan en tres áreas:
- Nuevos mecanismos de acción.
- Reformulaciones y tecnologías de liberación prolongada.
- Reaparición de psicodélicos y neuroesteroides.
1. Nuevos mecanismos de acción
Zuranolona (Zurzuvae, 2023)
Primer fármaco aprobado por la FDA para la depresión posparto, que actúa como modulador alostérico positivo del receptor GABA-A.
A diferencia de los antidepresivos clásicos (basados en serotonina o noradrenalina), zuranolona modula sistemas neuroesteroides implicados en la respuesta al estrés y la plasticidad neuronal.
Su administración oral y su acción rápida —en pocos días— abren el camino a una nueva generación de antidepresivos de efecto inmediato.
Xanomeline + trospium (KarXT, 2024)
Aprobado para esquizofrenia en adultos, representa un cambio histórico: es el primer antipsicótico que no actúa sobre los receptores dopaminérgicos, sino sobre el sistema colinérgico (muscarínico M1/M4).
Al combinar xanomelina (agonista central) con trospium (bloqueador periférico), logra eficacia similar a los antipsicóticos tradicionales pero con menos efectos extrapiramidales y menor ganancia de peso.
Se considera el inicio de una posible “era post-dopaminérgica” en el tratamiento de la esquizofrenia.
Esketamina intranasal (Spravato)
Aunque su aprobación inicial fue en 2019, en los últimos años se ha consolidado como una herramienta clave para la depresión resistente al tratamiento.
Actúa sobre los receptores NMDA del sistema glutamatérgico, promoviendo rápida plasticidad sináptica y mejorando la sintomatología afectiva y cognitiva en cuestión de horas o días.
Su existencia desafía el paradigma monoaminérgico que dominó la psiquiatría durante medio siglo.
2. Reformulaciones relevantes
Risperidona subcutánea de liberación prolongada (Uzedy, 2023)
Nueva formulación que permite administración mensual o bimensual sin dosis orales de inicio.
Ofrece una alternativa cómoda y eficaz para pacientes con esquizofrenia, mejorando la adherencia terapéutica y reduciendo recaídas.
Clonidina XR líquida (Onyda XR, 2024)
Diseñada para el TDAH en población pediátrica, permite una liberación más estable del principio activo y menor impacto sobre la presión arterial.
Aunque no introduce un nuevo mecanismo, muestra cómo la tecnología farmacéutica puede optimizar la seguridad y la adherencia de tratamientos ya conocidos.
3. Psicodélicos y neuroesteroides: el retorno de lo prohibido
En la última década, la ciencia ha reabierto la investigación con compuestos psicodélicos, antes vetados por motivos legales y culturales.
Ensayos clínicos con psilocibina y MDMA para depresión resistente y trastorno por estrés postraumático (TEPT) muestran tasas de respuesta cercanas al 60%.
En 2023, Australia autorizó el uso médico controlado de psilocibina y MDMA, y otros países están evaluando su incorporación en protocolos terapéuticos supervisados.
Otros ejemplos incluyen:
- Brexanolona (Zulresso): precursor intravenoso de zuranolona, aprobado también para depresión posparto.
- Viloxazina (Qelbree): reintroducida como fármaco para TDAH, ejemplo exitoso de reutilización de compuestos antiguos (“drug repurposing”).
Obstáculos persistentes
Pese a estas innovaciones, los desafíos estructurales siguen siendo considerables.
Entre los más importantes:
- Modelos experimentales poco predictivos.
- Regulaciones excesivamente conservadoras que priorizan la ausencia de riesgo sobre el potencial beneficio.
- Falta de biomarcadores objetivos que permitan avanzar hacia una psiquiatría de precisión.
- Bajo incentivo económico: desarrollar un psicofármaco cuesta más de mil millones de dólares y demora más de una década.
- Estigma social hacia la enfermedad mental, que limita la presión política e inversión pública.
La pandemia de COVID-19 demostró que, con recursos y voluntad política, es posible acelerar la innovación biomédica sin sacrificar seguridad. Psiquiatría necesita ese mismo impulso.
4. Hacia una nueva psiquiatría farmacológica
La convergencia entre neurociencia, genética e inteligencia artificial está creando condiciones inéditas para una psiquiatría de precisión.
En el futuro, las decisiones terapéuticas podrían basarse en biomarcadores plasmáticos, perfiles genéticos o neuroinflamatorios, más que en diagnósticos puramente clínicos.
El profesor David Nutt propone varias medidas para reactivar el campo:
- Inversión público-privada internacional específica para salud mental.
- Aprobación regulatoria más flexible, incorporando evidencia del mundo real (real-world data).
- Reevaluar fármacos abandonados que ya cuentan con datos de seguridad en humanos.
- Recompensas e incentivos económicos para medicamentos con mecanismos innovadores.
- Mayor participación de pacientes y familias en la evaluación de riesgos y beneficios.
Conclusión
La psiquiatría farmacológica se encuentra en una encrucijada:
tras medio siglo de estancamiento, comienzan a surgir señales de renovación —nuevos mecanismos, neuroesteroides, psicodélicos y avances tecnológicos—, pero el ritmo aún es demasiado lento frente a la magnitud del sufrimiento humano asociado a los trastornos mentales.
El desafío es científico, pero también político y cultural.
Como afirma Nutt:
“El progreso en neurociencia ha sido enorme; lo que falta es decisión política, inversión sostenida y una nueva audacia científica.”
Invertir en innovación psiquiátrica no es un lujo: es una inversión en salud, productividad y dignidad humana.
📚 Fuentes y lecturas recomendadas
- Nutt, D. (2025). Drug development in psychiatry: 50 years of failure and how to resuscitate it. The Lancet Psychiatry, 12(3):228–238.
- FDA & EMA Approvals (2023–2025): Zuranolone, KarXT, Uzedy, Onyda XR.
- Psychopharmacology Institute (2024): New FDA Approvals in Psychiatry.
- Wouters, O.J. et al. (2020). JAMA, Estimated R&D Investment to Bring a New Medicine to Market.
- Psychedelic Access and Research Alliance (2024): Mental Health Innovation in the EU.